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KRAS標靶治療會帶來基因組變化     了解癌症治療的抗藥性 機轉，可幫助我們在病患癌症惡化時，設計更好的治療方針，並設法避免或延遲 抗藥性的發生。     目前腫瘤治療的一個標的為  KRAS  突變。   此突變發生於13%的肺癌及3%的大腸直腸癌。其他類的癌症較少見。     針對  KRAS  突變的藥物發展一直不是很順利。   直到最近才有兩種 具選擇性且不可回復性的KRAS小分子抑制劑adagrasib及sotorasib被發展出來，可能對非小細胞肺癌  (N on–small-cell lung cancer，NSCLC )  及大腸直腸癌  (C olorectal cancer，CRC )  有效。     研究者對 使用adagrasib治療的患者，於初始治療時及疾病惡化時進行腫瘤組織及血中腫瘤DNA的分子分析。   分析的病患共38名 : NCSLC 27名，CRC 10名，闌尾癌 1名。   17名患者 有adagrasib抗藥性，其中7名的抗藥機轉不只一個。   7名患者有   KRAS   後天突變 ，其中5位的突變點為密碼子codon 12突變，讓adagrasib無法結合。   14名患者在RTK-RAS訊號傳遞途徑上有分子 突 變。   有些患者有多個突變點。CRC患者突變率較NSCLC患者高。   癌症惡化時的分子 突變包括 :  MET基因表現增強  (amplification) ，  NRAS ,  BRAF ,  MAP2K1 ,  RET   基因的活化性突變  (activating mutations) ，  ALK ,  RET ,  BRAF ,  RAF1 ,  FGFR3 的癌化性 融合  (oncogenic fusions) ，  NF1  &  PTEN  的失去功能性突變 (l oss-of-function mutations )。   值得注意的是 : 有兩名肺腺癌患者，癌症惡化後，組織學完全轉成鱗狀細胞。     此研究顯示針對KRAS路徑的標靶治療，會有許多複雜的基因突變點改變。   此報告也顯示不同癌症的突變點也有所不同。   這些突變在臨床上也許不能立刻應用，但提供我們未來 結合 不同 標靶藥物的 臨床試驗 設計基礎。     參考資料   Awad MM et al. Acqu

類固醇治療效果不好者，Ruxolitinib可改善預後及症狀     慢性移植體抗宿主疾病 ( Chronic graft-versus-host disease，cGVHD )對許多接受異體幹細胞移植患者 帶來負面生活品質。     新型的  Janus kinase  抑制劑 Ruxolitinib 在初期臨床試驗中 顯示對類固醇無效或類固醇依賴的cGVHD患者有效。   因此，研究者便拿Ruxolitinib和10種二線免疫抑制劑做比較，看哪一種 方式 對 類固醇無效或類固醇依賴的cGVHD 比較有效 。   Ruxolitinib的劑量為10mg，每日兩次。   此藥廠贊助的多中心第三期臨床試驗，共收案329位12歲以上中 重度cGVHD患者。   對照組24週後治療失敗或無法忍受繼續治療者可轉至ruxolitinib組。共37% 患者更換組別。     此研究的主要研究標的為 "24週的治療反應率" :    R u x o litinib組 vs. 對照組 = 49.7% vs. 25.6%， P <0.001 。   Ruxolitinib可改善的部位 包括各種器官及組織。   此外，Ru xolitinib的效果也可持續較久。   治療有效時間 : Ruxolitinib組 vs. 對照組 = >18.6月 vs. 5.7月， P <0.001 。   副作用方面，Ruxolitinib組較易貧血及血小板低下，但可透過支持療法及劑量調整來處理。   治療相關死亡率 : Ruxolitinib組 vs. 對照組 = 4.2% vs. 2.5%。     此試驗的結果顯示 : Ruxolitinib也成為中重度cGVHD的 治療選擇之一。   此藥物可用在類固醇無效者，或可減少類固醇依賴者的類固醇劑量。     參考資料   Zeiser R et al. Ruxolitinib for glucocorticoid-refractory chronic graft-versus-host  disease.   N Engl J Med  2021 Jul 15; 385: 228.  ( https://doi.org/10.1056/NEJMoa2033122 )