KRAS抗藥性 : 複雜機轉

KRAS標靶治療會帶來基因組變化 

 

了解癌症治療的抗藥性機轉，可幫助我們在病患癌症惡化時，設計更好的治療方針，並設法避免或延遲抗藥性的發生。 

 

目前腫瘤治療的一個標的為 KRAS 突變。 

此突變發生於13%的肺癌及3%的大腸直腸癌。其他類的癌症較少見。 

 

針對 KRAS 突變的藥物發展一直不是很順利。 

直到最近才有兩種具選擇性且不可回復性的KRAS小分子抑制劑adagrasib及sotorasib被發展出來，可能對非小細胞肺癌 (Non–small-cell lung cancer，NSCLC) 及大腸直腸癌 (Colorectal cancer，CRC) 有效。 

 

研究者對使用adagrasib治療的患者，於初始治療時及疾病惡化時進行腫瘤組織及血中腫瘤DNA的分子分析。 

分析的病患共38名 : NCSLC 27名，CRC 10名，闌尾癌 1名。 

17名患者有adagrasib抗藥性，其中7名的抗藥機轉不只一個。 

7名患者有 KRAS 後天突變，其中5位的突變點為密碼子codon 12突變，讓adagrasib無法結合。 

14名患者在RTK-RAS訊號傳遞途徑上有分子突變。 

有些患者有多個突變點。CRC患者突變率較NSCLC患者高。 

癌症惡化時的分子突變包括 : MET基因表現增強 (amplification)， NRAS, BRAF, MAP2K1, RET 基因的活化性突變 (activating mutations)， ALK, RET, BRAF, RAF1, FGFR3的癌化性融合 (oncogenic fusions)， NF1 & PTEN 的失去功能性突變 (loss-of-function mutations)。 

值得注意的是 : 有兩名肺腺癌患者，癌症惡化後，組織學完全轉成鱗狀細胞。 

 

此研究顯示針對KRAS路徑的標靶治療，會有許多複雜的基因突變點改變。 

此報告也顯示不同癌症的突變點也有所不同。 

這些突變在臨床上也許不能立刻應用，但提供我們未來結合不同標靶藥物的臨床試驗設計基礎。 

 

參考資料 

Awad MM et al. Acquired resistance to KRASG12C inhibition in cancer. N Engl J Med 2021 Jun 24; 384:2382. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105281) 

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