腎性貧血的新藥 – Roxadustat

慢性腎臟病是一個全球公共衛生的重要挑戰。

全世界約10%的人口有慢性腎臟病。隨著年齡老化，人口只會愈來愈多。

在台灣，超過9萬人需要洗腎，中國則有1億2千萬人有慢性腎臟病。

最近這期的新英格蘭醫學雜誌，中國的研究者進行了一個第3期的臨床試驗，評估Roxadustat在慢性腎臟病尚未進入透析的患者貧血治療的效果。

Roxadustat – 缺氧誘導因子（HIF）抑制劑

Roxadustat為缺氧誘導因子（Hopoxia-inducible factor, HIF）脯胺酸羥化酶（prolyl hydroxylase）的口服抑制劑。

缺氧誘導因子是一個在演化上被保留下來的轉錄因子，它讓細胞在低氧環境中作出生理性反應。當HIF被羥基化時，身體的蛋白質會降解。

因此，若羥基化過程被抑制，可穩定HIF-α單位，增加HIF的轉譯能力。

當轉譯能力增加，會促使某些基因活化，誘導身體紅血球的生成。

其中的作用包括讓紅血球生成素（erythropoietin）以及紅血球生成素接受器增加，血紅素合成的酵素增加，並促進鐵的吸收和運輸。

Roxadustat可增加慢性腎臟病人的血色素

此臨床試驗設計為雙盲隨機試驗。

作者將病人分為兩組 : roxadustat組和對照組。

試驗期間分為兩階段 :

1.    起始期 : 兩組病人各吃8週的roxadustat或安慰劑。

2.    開放式試驗期（open-label phase） : 兩組所有人接受18週的roxadustat。

主要的成效分析為7-9週時的血色素。

實驗發現，roxadustat組的血色素明顯增加 :

Roxadustat vs. 對照組 = +1.9±1.2 g/dL vs. -0.4±0.8 g/dL，p<0.001。

其他的血色素目標，如對血色素有反應（血色素比基礎值上升≥1.0 g/dL）的比例，以及不需要輸血者，roxadustat組皆比對照組多。

在開放式試驗期，起始期接受roxadustat組人，其血色素在後續18週也比較穩定。

Roxadustat可降低鐵調素（Hepcidin）及膽固醇

Roxadustat除了有造血效果外，還可以降低鐵調素（hepcidin）及膽固醇濃度。

如果一個病人的貧血合併鐵調素過高，當鐵調素降低時，通常代表鐵的利用空間增加。

在此試驗的第9週，兩組的hepcidin下降幅度分別為 :

Roxadustat vs. 安慰劑 = 56.14±63.40 ng/mL vs. 15.10±48.06 ng/mL。

兩組的差距為–49.77 ng/mL，95%信賴區間為 -66.75 ~ - 32.79。

第9週，兩組的膽固醇下降幅度分別為 :

Roxadustat vs. 安慰劑 = 40.6 mg/dL vs. 7.7 mg/dL。

兩組的差距為–32.9 mg/dL，95%信賴區間為 -1.1 ~ -0.6。

血中鐵濃度在roxadustat組維持穩定

在roxadustat組，雖然有明顯的紅血球增加，但在起始期的血鐵濃度仍維持穩定，和對照組間無顯著差異。

作者認為，roxadustat組的血鐵濃度穩定，可能是因為hepcidin濃度降低，使腸道得以吸收鐵，並讓巨噬細胞（macrophage）可以釋放鐵到運鐵蛋白（transferrin）上。

鐵調素是鐵的主要調節者，可以調控肝細胞和巨噬細胞的鐵吸收及移動。

當缺氧和HIF穩定時鐵調素會減少，刺激運鐵蛋白的合成並刺激腸道鐵吸收，使身體的血鐵濃度維持恆定，並讓足夠的鐵被帶到該去的地方，避免功能性的鐵缺乏。

參考資料

Chen N et al. Roxadustat for anemia in patients with kidney disease not receiving dialysis. N Engl J Med 2019 Sep 12; 381(11):1001 (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813599)